关于DMF,您了解多少

2019-08-16 友康视点

什么是DMF

全称Drug Master File (DMF),即药物主文件。是呈交FDA的存档待审资料,资料内容包括有关在制造、加工、包装、储存、批发人用药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质量控制及其所用原料、包装材料等详细信息。


DMF的分类

DMF根据内容划分为五类,各类DMF的要求在性质上有所不同。每次申报的DMF必须只含有单一类别的DMF资料及其支持数据,不可混合。

一类DMF--成品制剂企业。

FDA在1995年7月3日发布了通知,正式取消一类DMF。

二类DMF--原料药物(我们重点说一下二类DMF)

二类DMF包括在药物制剂和药物产品中使用的药物物质、药物中间体及材料。这类DMF持有者也许和制剂生产者有组织机构关系,如纵向联合的跨国公司拥有自己的原料药生产企业,但更多情况下是原料药物生产企业为自己的产品向FDA申报DMF。

如果您确定您申报的干细胞药物最终制剂中含有培养细胞用的培养基,才可以应用原料厂商提供的DMF号供审查,如果不是,请参考FDA对体外培养细胞用培养基的指南,本指南明确说明,用于体外培养细胞用培养基属于二类医疗器械,归属510(K)管理。

三类DMF--包装材料

四类DMF--药用辅料类

四类DMF包括辅料、色素、香精、调味料及其他添加剂等非药性成分。

五类DMF--其他

申请DMF的目的

DMF持有者向FDA呈交DMF主要目的是支持用户向FDA提交的各种药品申请(一种或多种临床研究申请(IND)、创新药申请(NDA)、仿制药注册(ANDA)、出口申请、以及上述各种申请的修正和补充),而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资料抄报用户。FDA对呈交的DMF资料进行存档处理,以备审查。这样,DMF持有者只需向用户提供授权书,授权FDA在评审用户的药品申请时,对所涉及的DMF进行全面考查。

DMF的另一特点是在FDA中心档案室存档的DMF可以支持所有使用该产品的用户,DMF持有者无须向每一用户重复提供资料。

FDA如何审批DMF

事实上FDA既不“审批”已备案的DMF资料,也不对DMF资料发表同意或不同意的观点。FDA收到DMF资料后,如果从行政管理的角度来看该DMF是可接受的,给与编号备案,并非对其内容进行审查。因此,在收到FDA“接收DMF通知”后,不要误认为呈交的DMF“通过了FDA审批”。

何时审查DMF?只有当DMF的用户在DMF持有人授权下向FDA申报制剂药品申请(IND、NDA、ANDA)及其修正或补充后,FDA才开始审查有关的DMF资料,即审查这些资料是否符合FDA的安全性及其他要求。因此DMF资料本身不存在“批准”与“不批准”的问题。

如果DMF有问题怎么办

FDA在审查中如发现DMF存在问题,FDA会向DMF持有者发函,指出欠缺之处,并同时通知药品申报者所参阅的DMF有欠缺。但FDA并不告知DMF的用户有关DMF欠缺的详细情况,且不催促其改正。只要DMF存在问题,FDA是不会批准任何与其有关的药品申请的。DMF持有者在改正欠缺并回复FDA后,还应立即通知用户已回复了FDA之事实,并注明回复日期。

如何查询DMF

FDA的DMF信息网站列出所有申报FDA的各类DMF清单,未缴费二类DMF,三类,四类和5类DMF列入总清单称为'DMF清单'(DMF Lists),交费后二类原料药同时列入'可被引用清单'(Availableto reference)。总清单每季度更新一次。如果某公司宣称已向FDA申报了DMF,从FDA的DMF网站上便可以查证。查询网址如下:

https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs

DMF状态:

' 'A' = 活跃。指该DMF已经行政备案,并且没有关闭;

' 'I' = 未激活或失效。指该DMF已被所有人或者FDA关闭;

' 'P' = 悬置。指该DMF正在形式审查

' 'N' = 未分配DMF号

DMF收费吗?

为了加快仿制药的审评并减少企业的成本,FDA于2012出台的《仿制药收费法案》,要求在2012年10月1日后首次被仿制药引用的二类原料药DMF,需要缴纳DMF费,此法案要求二类原料药DMF必须缴纳一次性的DMF费,此费用可以是DMF所有人缴纳,也可以是DMF的用户缴纳,FDA会根据年度预算对DMF费作出一定的调整。2012年至2014年DMF费用如下表:

2012.10.1至2013.9.30——$21,340

2013.10.1至2014.9.30——$31,460

2014.10.1至2015.9.30——$26,720


以下类型的DMF不需要缴纳DMF费:

     ★三类、四类和五类DMF;

     ★二类DMF:用于支持NDAs和INDs注册、原料药中间体、 原料药中间体生产中用到的物料、制剂。